以上介紹的非無菌原料藥工藝驗證的方法或關(guān)鍵點同樣適用于無菌原料藥工藝驗證，只是需要增加產(chǎn)品的無菌保證。故應(yīng)該對所有的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)進行驗證。
工藝驗證過程中出現(xiàn)的任何偏差都應(yīng)按偏差處理程序處理,對于對產(chǎn)品質(zhì)量或工藝穩(wěn)定性造成重大影響的偏差,在調(diào)查原因后，應(yīng)考慮重新進行工藝驗證。例如收率:如果是新工藝的驗證,由于設(shè)備、生產(chǎn)規(guī)模等因素的變化,收率可能會與工藝開發(fā)和中試階段的收率范圍不一樣,這時加果出現(xiàn)工藝驗證批的收率超出驗證前制定的范圍，應(yīng)結(jié)合實際情況,調(diào)查原因，如果3個批次之間,收率偏差較大（例如超過10%的范圍)，應(yīng)該考慮重新進行驗證，以保證產(chǎn)品工藝的穩(wěn)定。
通常判斷工藝驗證的結(jié)果符合預(yù)期的標準包括:所有的控制參數(shù)均在預(yù)期范圍內(nèi);產(chǎn)品/中間體質(zhì)量符合預(yù)期標準;產(chǎn)品/中間體的收率符合預(yù)期。
驗證結(jié)束后，應(yīng)該依據(jù)驗證結(jié)果，收集相關(guān)的數(shù)據(jù)、原始記錄、圖譜等編寫相應(yīng)的工藝驗證報告。報告中應(yīng)對相關(guān)的數(shù)據(jù)進行匯總分析，例如雜質(zhì)的分布、收率等，對出現(xiàn)的偏差應(yīng)進行調(diào)查和評估，以確定是否需要調(diào)整參數(shù)和是否需要進行重新驗證，并應(yīng)給出再驗證周期的建議。
2．無菌原料藥工藝驗證
非無菌原料藥的工藝驗證主要側(cè)重于化學(xué)角度的驗證，例如產(chǎn)品雜質(zhì)、含量等指標;而無菌原料藥基于化學(xué)角度的工藝驗證要求與非無菌原料藥的要求一致。在微生物、內(nèi)和微?？刂品矫娴尿炞C,可重點考慮:
①對于非終滅菌無菌原料藥，應(yīng)重點進行除菌過濾前料液微生物污染水平、除菌過濾后料液的無菌檢查、內(nèi)水平和不溶性微粒檢查。
② 于終滅菌無菌原料藥，應(yīng)重點進行滅菌前微生物污染水平、內(nèi)水平檢測等。
本文主要介紹了典型原料藥的工藝流程，并舉例說明常見原料藥的生產(chǎn)工藝驗證重點。然而，在實際的原料藥工藝驗證中，驗證的范圍和程度應(yīng)通過工藝風(fēng)險評估的方式確定，并結(jié)合所驗證的具體產(chǎn)品工藝、質(zhì)量標準、產(chǎn)品特性、設(shè)備、環(huán)境等條件制定符合法規(guī)要求的相應(yīng)的工藝驗證方案,嚴格按照驗證方案實施驗證。
口服固體制劑工藝流程概述一
片劑生產(chǎn)工藝流程包括原輔料預(yù)處理、配料、制粒、干燥、整粒、混合、壓片、包衣以及內(nèi)包裝、外包裝等步驟，以A產(chǎn)品生產(chǎn)工藝為例。
1.原輔料前處理
原輔料使用前應(yīng)目檢、核對毛重。液體原料必要時應(yīng)過濾，以除去異物。
原輔料前處理包括粉碎和過篩。粉碎的目的在于減小粒徑，增加比表面積，有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度，有利于制劑中各成分混合均勻;過篩的目的是獲得較均勻的物料，對提高混合均勻度、顆粒的流動性，保證重量差異、片劑的硬度,減少裂片等具有明顯的效果。
隨著供應(yīng)商原輔料加工工藝以及生產(chǎn)工藝水平的提高，某些產(chǎn)品生產(chǎn)工藝不需要對原輔料進行粉碎與過篩，粉碎與過篩等預(yù)處理操作會帶來交叉污染的風(fēng)險，應(yīng)盡可能避免。
2. 配料
按生產(chǎn)進行API和輔料的稱量，配料前應(yīng)按領(lǐng)料單先核對原輔料品名、規(guī)格、代碼、批號、生產(chǎn)廠、包裝情況。計算、稱量及投料必須復(fù)核，操作者及復(fù)核者均應(yīng)在記錄上簽名。
手工配料目前大多在稱量罩下進行,也可采用自動的機械配料系統(tǒng)，完成物料的稱量過程。
3.制粒
（1）干混
API和輔料按規(guī)定時間采用干混的方式混合均勻。
（2）黏合劑的制備
黏合劑常由黏合劑物料和潤濕劑配制而成。黏合劑可以作為架橋．靠黏性使混合均勻的物料聚結(jié)成粒，干燥時黏合劑中的溶劑蒸發(fā)，殘留的黏合劑固結(jié)成固體架橋，常用的潤濕液有水和。
（3）制粒
制粒時，必須按規(guī)定將原輔料混合均勻，加入黏合劑，對主藥含量小的品種應(yīng)按藥物的性質(zhì)用適宜的方法使藥物均勻度符合規(guī)定，一個批號分幾次制粒時,顆粒的松緊要一致。
采用高速濕法混合顆粒機制粒時，按工藝要求設(shè)定干混、濕混時間以及攬拌槳和制粒刀的速度與加人黏合劑的量。當(dāng)混合制粒結(jié)束時，徹底將混合益的內(nèi)壁、攬拌槳和蓋子上的物料擦刮干凈,以減少損失,消除交叉污染的風(fēng)險。
對黏合劑的品種、溫度、濃度、數(shù)量、流化噴霧法制粒的噴霧、顆粒翻騰狀態(tài)以及干燥制粒的壓力等技術(shù)條件,必須按品種特點制定必要的技術(shù)參數(shù)，嚴格控制操作。
單抗下游生產(chǎn)工藝簡介
下游生產(chǎn)工藝即為單克隆抗體純化的過程。在單抗藥物的生產(chǎn)過程中，多采用色譜法進行產(chǎn)品與雜質(zhì)的分離純化。色譜又稱色層法或?qū)游龇ǎ且环N物理化學(xué)分析方法，它利用不同溶質(zhì)（樣品）與固定相和流動相之間的作用力（分配、吸附、離子交換等的差別,當(dāng)兩
相做相對移動時，各溶質(zhì)在兩相間進行多次平衡，使各溶質(zhì)達到相互分離。1906年Tswett研究植物色素分離時提出色譜法概念;他在研究植物葉的色素成分時，將植物葉子的萃取物倒入填有碳酸鈣的直立玻璃管內(nèi)，然后加入石油醚使其自由流下，結(jié)果色素中各組分互相分離形成各種不同顏色的譜帶。按光譜的命名方式，這種方法因此得名為色譜法。以后此法逐漸應(yīng)用于無色物質(zhì)的分離，“色譜”二字雖已失去原來的含義，但仍被人們沿用至今。按照固定相形狀可將色譜法分為柱色譜、紙色譜及薄層色譜法。
（1）單克隆抗體生產(chǎn)中常用的純化方法
1親和層析法 粗提純化當(dāng)中常用到的純化方法。利用生物分子之間的專一識別性或特定的相互作用的分離技術(shù)稱為親和分離技術(shù)。在該技術(shù)中，親和分離過程是通過引人親和配基得以實現(xiàn)所謂親和配基，是指具有對生物分子專一識別性或特異相互作用的物質(zhì)。將親和配基固定在不同的介質(zhì)上，可實現(xiàn)不同的親和分離技術(shù)，如固定在層析介質(zhì)上，達到專一性層析分離的技術(shù)稱為親和層析技術(shù)。將親和配基接在分離膜上，實現(xiàn)親和膜分離技術(shù)。目前常用到的親和層析填料有Darotwie A Conhorose Protein G Sepharose、Mab-Select、 MabSelect Xtra、 MabSelect Sure等。
2疏水層析法 疏水層析(Udonhohic Interaction ChromatograDhv, HIC)法是根據(jù)分子表面疏水性差別來分離蛋白質(zhì)和雜質(zhì)的一種較為常用的方法。蛋白質(zhì)的表面常常暴露著一些疏水性基團，我們把這此疏水性基團稱為疏水補丁，疏水補丁可以與疏水性層析介質(zhì)發(fā)生疏水性相互作用而結(jié)合。不同的分子由干疏水性不同，它們與疏水性層析介質(zhì)之間的疏水性作用力強弱不同，疏水作用層析就是依據(jù)這一原理分離純化蛋白質(zhì)等生物大分子的。常用到的層析填料主要有Phenyl Sepharose FF、Octyl Sepharose FF、Buty Sepharose FF等。精制純化常用到此方法。
3離子交換層析法 離子交換層析（Ion Exchange Chromatography
IEC）是以離子交換劑為固定相，依據(jù)流動相中的組分離子與交換劑上的平衡離子進行可逆交換時的結(jié)合力大小的差別而進行分離的一種層析方法。離子交換層析是依據(jù)各種離子或離子化合物與離子交換劑的結(jié)合力不同而進行分離純化的。
常用的離子交換層析的填料有Capto Family 系列、DEAE Sepharose FF、Q SepharoseFF、SP Sepharose FF、CM Sepharose FF等。
4超濾濃縮 超濾（Ultrafiltration)技術(shù)是一種膜濾法，也有錯流過濾（Cross Filtra-tion)之稱。它能從周圍含有微粒的介質(zhì)中分離出10～100A的微粒，這個尺寸范圍內(nèi)的微粒，通常是指液體內(nèi)的溶質(zhì)。其基本原理是在常溫下以一定壓力和流量，利用不對稱微孔結(jié)構(gòu)和半透膜介質(zhì)，依靠膜兩側(cè)的壓力差作為推動力，以錯流方式進行過濾，使溶劑及小分子物質(zhì)通過,大分子物質(zhì)和微粒子,如蛋白質(zhì)、水溶性高聚物、等被濾膜阻留，從而達到分離、分級、純化、濃縮目的的一種新型膜分離技術(shù)。
（2）單克隆抗體純化策略
每個單抗等電點、電荷密度、疏水性、糖基化程度等生化性質(zhì)各不相同選擇單抗的純化方法，既要了解它們的共性，又要了解個性，從而制定相應(yīng)的幼化等略同時也針對不同抗體和其生產(chǎn)宿主的特性制定純化策略。
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